Известно определенное количество онкогенов - это те гены, мутации в которых могут привести к перерождению в раковую клетку. Есть комбинации определенных мутаций. Например, чтобы клетка превратилась в раковую, должно произойти четыре-пять определенных мутаций. А у нас, может быть, от рождения, от папы с мамой три или четыре такие мутации уже есть, а рака нет, потому что нет пятой мутации. Но если где-то в организме такая мутация произойдет, то мы получаем рак. Так что в развитии раковых опухолей есть и наследственная составляющая, и случайная.
это что ж выходит - если грубо говоря произойдет такое что 3 маминых онкогена и 2 папиных встретятся, то вместо зародыша получится раковое нечто?
и бывали случаи такие?
поправьте если чушь пишу.
Курсивом - фрагмент из интервью ? Тогда автор интервью тоже жжет. 1. Для рака (особенно семейного) вполне достаточно 1 мутации в одном гене. Пример - аденоматозный полипоз кишечника, мутации в гене АРС. Да, для жесткого течения нужны допмутации - но они вторичны по отношению к мутациям в АРС. Другой пример аутосомно-доминантного рака - рак яичниrов и молочной железы, мутации в генах BRCA1 и BRCA2. 2. Для рака важны 2 мутации в одном гене. Самый известный "Раковый" ген - Р53. Его полная инактивация ведет к раку и нужны мутации в обоих аллелях. Если есть наследственная мутация в одном гене - рака не будет. Но резко растет риск того, что мутирует второй аллель - и тогда начнется неконтролируемая пролиферация клеток. Понятно, что шанс 2 соматических мутаций в одном гене ниже, чем 1 мутаия в плюс к герминативной.
На днях давали премию по инновациям им. Зворыкина. Одну дали парню из нашего института за создание тест-системы на раннюю диагностику рака молочной железы по крови. Мне стало любопытно, на чем основан метод. Оказывается! На поиске метилированных промоторов онкосупрессоров! http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16641902 Теперь я еще больше уверена, что тот стандартный сценарий эволюции опухоли осуществляется больше за счет эпигенетических изменений(по крайней мере, на начальных этапах), чем собственно мутаций в ДНК. При том, что наследственная компонента, само собой, должна быть ДНКовая.
За последние несколько лет через мои руки как оппонента прошло 3 или 4 кандидатских по метилированию при раке. Все очень не линейно и сказать, что именно нарушение метилирования ведет к раку - я бы не рискнул. Плюс учтите еще одну вещь. РАботают всегда на продвинутых опухолях. И что там первично - соматическая мутация или нарушение метилирования - большой вопрос. Ситуация напоминает время примерно 15-20 летней давности - когда при всех формах рака искали (и находили) хромосомные перестройки. Они есть - но сейчас очевидно, что это вторичное и в основном позднее событие. Понятно, что есть редкие перчиные события - типа филадельфийской хромосомы.
Трудно с Вами не согласиться. И, наверное, можно еще добавить, что вторичными могут быть и эпигенетические метки, и мутации. Например, возможен сбой на уровне работы транскрипционных факторов, отсюда – нарушение экспрессии, которое потом эпигенетически закрепляется. Недавно видела красивую работу. Взяли какой-то канцероген, который вызывает опухоли только в определенной ткани, причем у крыс вызывает, а у мышей – нет. Посмотрели профиль экспрессии генов в норме и после этого агента у мышей и у крыс. Оказалось, что у тех ребят и в тех тканях, где опухоли возникают, этот канцероген значительно меняет уровень транскрипции многих генов. А в других тканях и других организмах – нет. Получается, что первичен в данном типе опухоли эффект транскрипционных факторов. Вот, даже ссылку удалось найти: Ершов и др., Вестник ВОГиС, 2009, Том 13, № 4
Честно говоря, публикация в Вестнике ВОГИС - антирекомендация работе. В России более-менее нормально работают Молбиология, Генетика, Биохимия, Биоорганическая химия. А вестники - увольте. И опять же вопрос остается - мутации же авторы наверняка не смотрели ? И может быть опять первична индуцированная канцерогеном мутация ?
Вот промежуточный этап работы. По-моему, вполне серьезный журнал. Merkulova TI, Kropachev KY, Timofeeva OA, Vasiliev GV, Levashova ZB, Ilnitskaya SI, Kobzev VF, Pakharukova MY, Bryzgalov LO, Kaledin VI. Species-specific effects of the hepatocarcinogens 3'-methyl-4-dimethyl-aminoazobenzene and ortho-aminoazotoluene in mouse and rat liver. Mol Carcinog. 2005 Dec;44(4):223-32
Честно говоря, публикация в Вестнике ВОГИС - антирекомендация работе. В России более-менее нормально работают Молбиология, Генетика, Биохимия, Биоорганическая химия. А вестники - увольте. И опять же вопрос остается - мутации же авторы наверняка не смотрели ? И может быть опять первична индуцированная канцерогеном мутация ?
С одной стороны, довод правильный. В моей лаборатории вообще статьи в русских журналах считается не очень серьезным писать. И тем не менее, я считаю статью очень качественной - я ее прочитала, и методически не вижу, к чему сильно придраться.
Вестник ВОГиС последние годы превращается в очень неплохой журнал. Я оттуда часто таскаю очень неслабые обзорчики, чтобы студентов заставлять читать - по английски второкурсники еще плохо читают.
Шепотом скажу, что мы тоже туда периодикчески пишем обзоры про свою работу. И не ради публикаций, а чтобы были. Надо же на русском языке что-то писать хорошее, а много писать в генетику и т.п. не хочется - потом за рубежом трудно будет публиковать, скажут, что уже все опубликовано. А вестника ВОГиС нет в pabmed. А мы эти результаты и в PNASe, и в Genetics публикуем.
Статью, я нашла случайно, заинтересовавшись названием в оглавлении, И, уверяю Вас, статья мне показалась достаточно качественной. Кроме того, я знаю половину авторов лично, и знаю, что они тоже неплохо публикуются, и работают на самом высоком уровне. Поэтому ругать статью только за источник не стоит.Я уверена, что скоро авторы это опубликуют в чем-то более серъезном. Хотя, признаюсь честно, в вопросах канцерогенеза я не специалист - интересуюсь больше как преподаватель. Хотя хроматин, клеточный цикл, репарация, мутации, в конце концов - это уже имеет прямое отношение к моей работе.
На счет мутаций. Мутации происходят случайно. Этим я хочу сказать, что мутации в клетках печени мышей и крыс происходят относительно равновероятно. Также относительно равновероятно они происходят в разных тканях (по крайней мере, я почти уверена, что есть ткани, где вероятность мутаций больше, чем в гепатоцитах).
Берете здоровую мышь или морскую свинку, кормите определенной дрянью - не получаете изменения транскриптома, не получаете опухолей. Кормите крысу, получаете опухоли с высокой частотой и только в печени. И видите, что именно в этой ткани меняется транскрипция проапоптозных генов и много чего еще, и именно в этой ткани появляется рак. Чтобы предложенный Вами сценарий работал, надо предположить, что канцероген делает тканеспецифично проявляющуюся мутацию, которая значительно меняет транскриптом, и при этом возникает видоспецифично. По-моему, веществ, которые такое умеют, не бывает...
Канцероген печеночный - что не удивительно. Там идет активная инактивация всех ксенобиотиков с образованием промежуточных высоко активных соединений. Которые собственно и дают мутации. Посему в других тканях чисто. Нет там активных продуктов деградации канцерогена. Мыши - крысы - разный путь инактивации одного и того же ксенобиотика. Классический пример - укролика нельзя вызвать гиперхолестеринемию диетой с большим уровнем холестерина. А у крсы - без проблем.
Спасибо большое за интересный ответ. Это объясняет для меня видо и тканеспецифичность эффекта. Но как объяснить при помощи мутаций, что ткань дает быстрый и воспроизводимый ответ в виде изменения транскрипции большого количества генов? С другой стороны, изменения профиля транскрипции, например, проапоптозных генов уже должно существенно повышать вероятность быстрого накопления мутаций.
А в чем проблема ? Например, при мутации в гене р53 в клетке меняется вся регуляция. И будет другой транскриптом. То есть если будет мутировать какой-то важный клетолчный ген-регулятор (типа р53) - экспрессия будет меняться.
Да, но как Вы заставите ВОСПРОИЗВОДИМО каждый раз быстро мутировать именно Р53 при помощи химического агента? Мутагенез химическими агентами действует достаточно случайно.
Ой, Петр Андреевич, до чего у Вас картинка удачная! Я исключительно по сходству выражения лица на картинке и единственному упоминанию о молодежных школах подумала, что это Вы! А я - то самое существо без голоса, которое на последней Звенигородской школе про дрозофил советы давало.
>если грубо говоря произойдет такое что 3 маминых онкогена и 2 папиных встретятся, то вместо зародыша получится раковое нечто?
Грубо говоря, да. Впрочем, еще более вероятно появление летальной комбинации генов, прерывающее развитие эмбриона на ранних стадия беременности. Количество выкидышей на ранней стадии беременности (когда они проявляются как небольшая, на несколько дней, задержка менструации) довольно велико, до половины всех зачатий так заканчиваются. Иногда это приводит к индивидуальной несовместимости пары. От других партнеров и у мужчины, и у женщины дети могут быть, а именно у этой пары - сплошь летальные комбинации.
Кстати, у эмбрионов мужского пола с этим хуже. Сперматозоиды мужского типа более подвижны (Y-хромосома меньше чем X), поэтому на момент оплодотворения "мужских" зигот примерно вдвое больше чем "женских". А рождается практически одинаково мальчиков и девочек. "Избыточные" мальчики гибнут, в основном на ранних стадиях беременности.
А откуда информация по поводу разного числа ХХ и XY зигот ? И о разной подвижности спермиев с Х и Y хромосомами ? Если бы все было так просто - проблема выбора пола ребенка давно была бы решена. По крайней мере при фертилизации in vitro.
Проблема пола решена для крупного рогатого скота. Бычью сперму подвергают электрофорезу, в результате в одной из фракций одни "женские" сперматозоиды. Это нужно для молочных пород, т.к. там нужны почти что одни коровы.
Посмотрел про КРС. И правда начали делить - одна фирма делает. Не форез - проточная цитофотометрия после прижизненной окраски ДНК Хехстом. Но не ясно, насколько все это хорошо для будущего потомства.
![[identity profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/openid.png){kind=small}
![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png)
timeasmymeasure
no subject
Date: 2010-12-10 10:32 am (UTC)О протоонкогенах и раке
Date: 2010-12-10 11:51 am (UTC)Тогда автор интервью тоже жжет.
1. Для рака (особенно семейного) вполне достаточно 1 мутации в одном гене. Пример - аденоматозный полипоз кишечника, мутации в гене АРС. Да, для жесткого течения нужны допмутации - но они вторичны по отношению к мутациям в АРС. Другой пример аутосомно-доминантного рака - рак яичниrов и молочной железы, мутации в генах BRCA1 и BRCA2.
2. Для рака важны 2 мутации в одном гене. Самый известный "Раковый" ген - Р53. Его полная инактивация ведет к раку и нужны мутации в обоих аллелях. Если есть наследственная мутация в одном гене - рака не будет. Но резко растет риск того, что мутирует второй аллель - и тогда начнется неконтролируемая пролиферация клеток. Понятно, что шанс 2 соматических мутаций в одном гене ниже, чем 1 мутаия в плюс к герминативной.
Re: О протоонкогенах и раке
Date: 2010-12-16 05:08 pm (UTC)http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16641902
Теперь я еще больше уверена, что тот стандартный сценарий эволюции опухоли осуществляется больше за счет эпигенетических изменений(по крайней мере, на начальных этапах), чем собственно мутаций в ДНК. При том, что наследственная компонента, само собой, должна быть ДНКовая.
Re: О протоонкогенах и раке
Date: 2010-12-17 07:44 am (UTC)Re: О протоонкогенах и раке
Date: 2010-12-17 12:16 pm (UTC)Недавно видела красивую работу. Взяли какой-то канцероген, который вызывает опухоли только в определенной ткани, причем у крыс вызывает, а у мышей – нет.
Посмотрели профиль экспрессии генов в норме и после этого агента у мышей и у крыс. Оказалось, что у тех ребят и в тех тканях, где опухоли возникают, этот канцероген значительно меняет уровень транскрипции многих генов. А в других тканях и других организмах – нет. Получается, что первичен в данном типе опухоли эффект транскрипционных факторов.
Вот, даже ссылку удалось найти: Ершов и др., Вестник ВОГиС, 2009, Том 13, № 4
Re: О протоонкогенах
Date: 2010-12-17 06:10 pm (UTC)И опять же вопрос остается - мутации же авторы наверняка не смотрели ? И может быть опять первична индуцированная канцерогеном мутация ?
Re: О протоонкогенах
Date: 2010-12-18 05:01 pm (UTC)Merkulova TI, Kropachev KY, Timofeeva OA, Vasiliev GV, Levashova ZB, Ilnitskaya SI, Kobzev VF, Pakharukova MY, Bryzgalov LO, Kaledin VI.
Species-specific effects of the hepatocarcinogens 3'-methyl-4-dimethyl-aminoazobenzene and ortho-aminoazotoluene in mouse and rat liver.
Mol Carcinog. 2005 Dec;44(4):223-32
Re: О протоонкогенах
Date: 2010-12-17 07:17 pm (UTC)И опять же вопрос остается - мутации же авторы наверняка не смотрели ? И может быть опять первична индуцированная канцерогеном мутация ?
Re: О протоонкогенах
Date: 2010-12-18 04:21 pm (UTC)Вестник ВОГиС последние годы превращается в очень неплохой журнал. Я оттуда часто таскаю очень неслабые обзорчики, чтобы студентов заставлять читать - по английски второкурсники еще плохо читают.
Шепотом скажу, что мы тоже туда периодикчески пишем обзоры про свою работу. И не ради публикаций, а чтобы были. Надо же на русском языке что-то писать хорошее, а много писать в генетику и т.п. не хочется - потом за рубежом трудно будет публиковать, скажут, что уже все опубликовано. А вестника ВОГиС нет в pabmed. А мы эти результаты и в PNASe, и в Genetics публикуем.
Статью, я нашла случайно, заинтересовавшись названием в оглавлении, И, уверяю Вас, статья мне показалась достаточно качественной. Кроме того, я знаю половину авторов лично, и знаю, что они тоже неплохо публикуются, и работают на самом высоком уровне. Поэтому ругать статью только за источник не стоит.Я уверена, что скоро авторы это опубликуют в чем-то более серъезном. Хотя, признаюсь честно, в вопросах канцерогенеза я не специалист - интересуюсь больше как преподаватель. Хотя хроматин, клеточный цикл, репарация, мутации, в конце концов - это уже имеет прямое отношение к моей работе.
На счет мутаций. Мутации происходят случайно. Этим я хочу сказать, что мутации в клетках печени мышей и крыс происходят относительно равновероятно. Также относительно равновероятно они происходят в разных тканях (по крайней мере, я почти уверена, что есть ткани, где вероятность мутаций больше, чем в гепатоцитах).
Берете здоровую мышь или морскую свинку, кормите определенной дрянью - не получаете изменения транскриптома, не получаете опухолей. Кормите крысу, получаете опухоли с высокой частотой и только в печени. И видите, что именно в этой ткани меняется транскрипция проапоптозных генов и много чего еще, и именно в этой ткани появляется рак.
Чтобы предложенный Вами сценарий работал, надо предположить, что канцероген делает тканеспецифично проявляющуюся мутацию, которая значительно меняет транскриптом, и при этом возникает видоспецифично. По-моему, веществ, которые такое умеют, не бывает...
Re: О протоонкогенах
Date: 2010-12-18 08:14 pm (UTC)Мыши - крысы - разный путь инактивации одного и того же ксенобиотика. Классический пример - укролика нельзя вызвать гиперхолестеринемию диетой с большим уровнем холестерина. А у крсы - без проблем.
Re: О протоонкогенах
Date: 2010-12-19 06:23 am (UTC)Но как объяснить при помощи мутаций, что ткань дает быстрый и воспроизводимый ответ в виде изменения транскрипции большого количества генов?
С другой стороны, изменения профиля транскрипции, например, проапоптозных генов уже должно существенно повышать вероятность быстрого накопления мутаций.
Re: О протоонкогенах
Date: 2010-12-21 09:54 am (UTC)То есть если будет мутировать какой-то важный клетолчный ген-регулятор (типа р53) - экспрессия будет меняться.
Re: О протоонкогенах
Date: 2010-12-21 01:50 pm (UTC)Re: О протоонкогенах
Date: 2010-12-27 04:56 pm (UTC)Re: О протоонкогенах
Date: 2010-12-27 06:57 pm (UTC)Аватарку сменю на Гарфилда -))) Или на кота Мартына - если найду картинку.
no subject
Date: 2010-12-10 02:42 pm (UTC)Грубо говоря, да.
Впрочем, еще более вероятно появление летальной комбинации генов, прерывающее развитие эмбриона на ранних стадия беременности. Количество выкидышей на ранней стадии беременности (когда они проявляются как небольшая, на несколько дней, задержка менструации) довольно велико, до половины всех зачатий так заканчиваются. Иногда это приводит к индивидуальной несовместимости пары. От других партнеров и у мужчины, и у женщины дети могут быть, а именно у этой пары - сплошь летальные комбинации.
Кстати, у эмбрионов мужского пола с этим хуже. Сперматозоиды мужского типа более подвижны (Y-хромосома меньше чем X), поэтому на момент оплодотворения "мужских" зигот примерно вдвое больше чем "женских". А рождается практически одинаково мальчиков и девочек. "Избыточные" мальчики гибнут, в основном на ранних стадиях беременности.
no subject
Date: 2010-12-11 07:03 am (UTC)no subject
Date: 2010-12-13 12:36 pm (UTC)no subject
Date: 2010-12-11 05:46 pm (UTC)Если бы все было так просто - проблема выбора пола ребенка давно была бы решена. По крайней мере при фертилизации in vitro.
no subject
Date: 2010-12-13 12:38 pm (UTC)Проблема пола решена для крупного рогатого скота. Бычью сперму подвергают электрофорезу, в результате в одной из фракций одни "женские" сперматозоиды. Это нужно для молочных пород, т.к. там нужны почти что одни коровы.
no subject
Date: 2010-12-13 01:33 pm (UTC)