Курсивом - фрагмент из интервью ? Тогда автор интервью тоже жжет. 1. Для рака (особенно семейного) вполне достаточно 1 мутации в одном гене. Пример - аденоматозный полипоз кишечника, мутации в гене АРС. Да, для жесткого течения нужны допмутации - но они вторичны по отношению к мутациям в АРС. Другой пример аутосомно-доминантного рака - рак яичниrов и молочной железы, мутации в генах BRCA1 и BRCA2. 2. Для рака важны 2 мутации в одном гене. Самый известный "Раковый" ген - Р53. Его полная инактивация ведет к раку и нужны мутации в обоих аллелях. Если есть наследственная мутация в одном гене - рака не будет. Но резко растет риск того, что мутирует второй аллель - и тогда начнется неконтролируемая пролиферация клеток. Понятно, что шанс 2 соматических мутаций в одном гене ниже, чем 1 мутаия в плюс к герминативной.
На днях давали премию по инновациям им. Зворыкина. Одну дали парню из нашего института за создание тест-системы на раннюю диагностику рака молочной железы по крови. Мне стало любопытно, на чем основан метод. Оказывается! На поиске метилированных промоторов онкосупрессоров! http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16641902 Теперь я еще больше уверена, что тот стандартный сценарий эволюции опухоли осуществляется больше за счет эпигенетических изменений(по крайней мере, на начальных этапах), чем собственно мутаций в ДНК. При том, что наследственная компонента, само собой, должна быть ДНКовая.
За последние несколько лет через мои руки как оппонента прошло 3 или 4 кандидатских по метилированию при раке. Все очень не линейно и сказать, что именно нарушение метилирования ведет к раку - я бы не рискнул. Плюс учтите еще одну вещь. РАботают всегда на продвинутых опухолях. И что там первично - соматическая мутация или нарушение метилирования - большой вопрос. Ситуация напоминает время примерно 15-20 летней давности - когда при всех формах рака искали (и находили) хромосомные перестройки. Они есть - но сейчас очевидно, что это вторичное и в основном позднее событие. Понятно, что есть редкие перчиные события - типа филадельфийской хромосомы.
Трудно с Вами не согласиться. И, наверное, можно еще добавить, что вторичными могут быть и эпигенетические метки, и мутации. Например, возможен сбой на уровне работы транскрипционных факторов, отсюда – нарушение экспрессии, которое потом эпигенетически закрепляется. Недавно видела красивую работу. Взяли какой-то канцероген, который вызывает опухоли только в определенной ткани, причем у крыс вызывает, а у мышей – нет. Посмотрели профиль экспрессии генов в норме и после этого агента у мышей и у крыс. Оказалось, что у тех ребят и в тех тканях, где опухоли возникают, этот канцероген значительно меняет уровень транскрипции многих генов. А в других тканях и других организмах – нет. Получается, что первичен в данном типе опухоли эффект транскрипционных факторов. Вот, даже ссылку удалось найти: Ершов и др., Вестник ВОГиС, 2009, Том 13, № 4
Честно говоря, публикация в Вестнике ВОГИС - антирекомендация работе. В России более-менее нормально работают Молбиология, Генетика, Биохимия, Биоорганическая химия. А вестники - увольте. И опять же вопрос остается - мутации же авторы наверняка не смотрели ? И может быть опять первична индуцированная канцерогеном мутация ?
Вот промежуточный этап работы. По-моему, вполне серьезный журнал. Merkulova TI, Kropachev KY, Timofeeva OA, Vasiliev GV, Levashova ZB, Ilnitskaya SI, Kobzev VF, Pakharukova MY, Bryzgalov LO, Kaledin VI. Species-specific effects of the hepatocarcinogens 3'-methyl-4-dimethyl-aminoazobenzene and ortho-aminoazotoluene in mouse and rat liver. Mol Carcinog. 2005 Dec;44(4):223-32
Честно говоря, публикация в Вестнике ВОГИС - антирекомендация работе. В России более-менее нормально работают Молбиология, Генетика, Биохимия, Биоорганическая химия. А вестники - увольте. И опять же вопрос остается - мутации же авторы наверняка не смотрели ? И может быть опять первична индуцированная канцерогеном мутация ?
С одной стороны, довод правильный. В моей лаборатории вообще статьи в русских журналах считается не очень серьезным писать. И тем не менее, я считаю статью очень качественной - я ее прочитала, и методически не вижу, к чему сильно придраться.
Вестник ВОГиС последние годы превращается в очень неплохой журнал. Я оттуда часто таскаю очень неслабые обзорчики, чтобы студентов заставлять читать - по английски второкурсники еще плохо читают.
Шепотом скажу, что мы тоже туда периодикчески пишем обзоры про свою работу. И не ради публикаций, а чтобы были. Надо же на русском языке что-то писать хорошее, а много писать в генетику и т.п. не хочется - потом за рубежом трудно будет публиковать, скажут, что уже все опубликовано. А вестника ВОГиС нет в pabmed. А мы эти результаты и в PNASe, и в Genetics публикуем.
Статью, я нашла случайно, заинтересовавшись названием в оглавлении, И, уверяю Вас, статья мне показалась достаточно качественной. Кроме того, я знаю половину авторов лично, и знаю, что они тоже неплохо публикуются, и работают на самом высоком уровне. Поэтому ругать статью только за источник не стоит.Я уверена, что скоро авторы это опубликуют в чем-то более серъезном. Хотя, признаюсь честно, в вопросах канцерогенеза я не специалист - интересуюсь больше как преподаватель. Хотя хроматин, клеточный цикл, репарация, мутации, в конце концов - это уже имеет прямое отношение к моей работе.
На счет мутаций. Мутации происходят случайно. Этим я хочу сказать, что мутации в клетках печени мышей и крыс происходят относительно равновероятно. Также относительно равновероятно они происходят в разных тканях (по крайней мере, я почти уверена, что есть ткани, где вероятность мутаций больше, чем в гепатоцитах).
Берете здоровую мышь или морскую свинку, кормите определенной дрянью - не получаете изменения транскриптома, не получаете опухолей. Кормите крысу, получаете опухоли с высокой частотой и только в печени. И видите, что именно в этой ткани меняется транскрипция проапоптозных генов и много чего еще, и именно в этой ткани появляется рак. Чтобы предложенный Вами сценарий работал, надо предположить, что канцероген делает тканеспецифично проявляющуюся мутацию, которая значительно меняет транскриптом, и при этом возникает видоспецифично. По-моему, веществ, которые такое умеют, не бывает...
Канцероген печеночный - что не удивительно. Там идет активная инактивация всех ксенобиотиков с образованием промежуточных высоко активных соединений. Которые собственно и дают мутации. Посему в других тканях чисто. Нет там активных продуктов деградации канцерогена. Мыши - крысы - разный путь инактивации одного и того же ксенобиотика. Классический пример - укролика нельзя вызвать гиперхолестеринемию диетой с большим уровнем холестерина. А у крсы - без проблем.
Спасибо большое за интересный ответ. Это объясняет для меня видо и тканеспецифичность эффекта. Но как объяснить при помощи мутаций, что ткань дает быстрый и воспроизводимый ответ в виде изменения транскрипции большого количества генов? С другой стороны, изменения профиля транскрипции, например, проапоптозных генов уже должно существенно повышать вероятность быстрого накопления мутаций.
А в чем проблема ? Например, при мутации в гене р53 в клетке меняется вся регуляция. И будет другой транскриптом. То есть если будет мутировать какой-то важный клетолчный ген-регулятор (типа р53) - экспрессия будет меняться.
Да, но как Вы заставите ВОСПРОИЗВОДИМО каждый раз быстро мутировать именно Р53 при помощи химического агента? Мутагенез химическими агентами действует достаточно случайно.
Ой, Петр Андреевич, до чего у Вас картинка удачная! Я исключительно по сходству выражения лица на картинке и единственному упоминанию о молодежных школах подумала, что это Вы! А я - то самое существо без голоса, которое на последней Звенигородской школе про дрозофил советы давало.
![[personal profile]](https://www.dreamwidth.org/img/silk/identity/user.png)
macroevolution) wrote2010-12-10 11:18 am
О протоонкогенах и раке
Тогда автор интервью тоже жжет.
1. Для рака (особенно семейного) вполне достаточно 1 мутации в одном гене. Пример - аденоматозный полипоз кишечника, мутации в гене АРС. Да, для жесткого течения нужны допмутации - но они вторичны по отношению к мутациям в АРС. Другой пример аутосомно-доминантного рака - рак яичниrов и молочной железы, мутации в генах BRCA1 и BRCA2.
2. Для рака важны 2 мутации в одном гене. Самый известный "Раковый" ген - Р53. Его полная инактивация ведет к раку и нужны мутации в обоих аллелях. Если есть наследственная мутация в одном гене - рака не будет. Но резко растет риск того, что мутирует второй аллель - и тогда начнется неконтролируемая пролиферация клеток. Понятно, что шанс 2 соматических мутаций в одном гене ниже, чем 1 мутаия в плюс к герминативной.
Re: О протоонкогенах и раке
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16641902
Теперь я еще больше уверена, что тот стандартный сценарий эволюции опухоли осуществляется больше за счет эпигенетических изменений(по крайней мере, на начальных этапах), чем собственно мутаций в ДНК. При том, что наследственная компонента, само собой, должна быть ДНКовая.
Re: О протоонкогенах и раке
Re: О протоонкогенах и раке
Недавно видела красивую работу. Взяли какой-то канцероген, который вызывает опухоли только в определенной ткани, причем у крыс вызывает, а у мышей – нет.
Посмотрели профиль экспрессии генов в норме и после этого агента у мышей и у крыс. Оказалось, что у тех ребят и в тех тканях, где опухоли возникают, этот канцероген значительно меняет уровень транскрипции многих генов. А в других тканях и других организмах – нет. Получается, что первичен в данном типе опухоли эффект транскрипционных факторов.
Вот, даже ссылку удалось найти: Ершов и др., Вестник ВОГиС, 2009, Том 13, № 4
Re: О протоонкогенах
И опять же вопрос остается - мутации же авторы наверняка не смотрели ? И может быть опять первична индуцированная канцерогеном мутация ?
Re: О протоонкогенах
Merkulova TI, Kropachev KY, Timofeeva OA, Vasiliev GV, Levashova ZB, Ilnitskaya SI, Kobzev VF, Pakharukova MY, Bryzgalov LO, Kaledin VI.
Species-specific effects of the hepatocarcinogens 3'-methyl-4-dimethyl-aminoazobenzene and ortho-aminoazotoluene in mouse and rat liver.
Mol Carcinog. 2005 Dec;44(4):223-32
Re: О протоонкогенах
И опять же вопрос остается - мутации же авторы наверняка не смотрели ? И может быть опять первична индуцированная канцерогеном мутация ?
Re: О протоонкогенах
Вестник ВОГиС последние годы превращается в очень неплохой журнал. Я оттуда часто таскаю очень неслабые обзорчики, чтобы студентов заставлять читать - по английски второкурсники еще плохо читают.
Шепотом скажу, что мы тоже туда периодикчески пишем обзоры про свою работу. И не ради публикаций, а чтобы были. Надо же на русском языке что-то писать хорошее, а много писать в генетику и т.п. не хочется - потом за рубежом трудно будет публиковать, скажут, что уже все опубликовано. А вестника ВОГиС нет в pabmed. А мы эти результаты и в PNASe, и в Genetics публикуем.
Статью, я нашла случайно, заинтересовавшись названием в оглавлении, И, уверяю Вас, статья мне показалась достаточно качественной. Кроме того, я знаю половину авторов лично, и знаю, что они тоже неплохо публикуются, и работают на самом высоком уровне. Поэтому ругать статью только за источник не стоит.Я уверена, что скоро авторы это опубликуют в чем-то более серъезном. Хотя, признаюсь честно, в вопросах канцерогенеза я не специалист - интересуюсь больше как преподаватель. Хотя хроматин, клеточный цикл, репарация, мутации, в конце концов - это уже имеет прямое отношение к моей работе.
На счет мутаций. Мутации происходят случайно. Этим я хочу сказать, что мутации в клетках печени мышей и крыс происходят относительно равновероятно. Также относительно равновероятно они происходят в разных тканях (по крайней мере, я почти уверена, что есть ткани, где вероятность мутаций больше, чем в гепатоцитах).
Берете здоровую мышь или морскую свинку, кормите определенной дрянью - не получаете изменения транскриптома, не получаете опухолей. Кормите крысу, получаете опухоли с высокой частотой и только в печени. И видите, что именно в этой ткани меняется транскрипция проапоптозных генов и много чего еще, и именно в этой ткани появляется рак.
Чтобы предложенный Вами сценарий работал, надо предположить, что канцероген делает тканеспецифично проявляющуюся мутацию, которая значительно меняет транскриптом, и при этом возникает видоспецифично. По-моему, веществ, которые такое умеют, не бывает...
Re: О протоонкогенах
Мыши - крысы - разный путь инактивации одного и того же ксенобиотика. Классический пример - укролика нельзя вызвать гиперхолестеринемию диетой с большим уровнем холестерина. А у крсы - без проблем.
Re: О протоонкогенах
Но как объяснить при помощи мутаций, что ткань дает быстрый и воспроизводимый ответ в виде изменения транскрипции большого количества генов?
С другой стороны, изменения профиля транскрипции, например, проапоптозных генов уже должно существенно повышать вероятность быстрого накопления мутаций.
Re: О протоонкогенах
То есть если будет мутировать какой-то важный клетолчный ген-регулятор (типа р53) - экспрессия будет меняться.
Re: О протоонкогенах
Re: О протоонкогенах
Re: О протоонкогенах
Аватарку сменю на Гарфилда -))) Или на кота Мартына - если найду картинку.